ATORVASTATINE BLUEFISH 20 mg, comprimé pelliculé, boîte de 28

Hypercholestérolémie

L'atorvastatine est indiquée en complément d'un régime alimentaire adapté pour diminuer les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B et de triglycérides, chez des patients présentant une hypercholestérolémie primaire familiale hétérozygote, une hyperlipidémie mixte (de type IIa, IIb selon la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire seul ou à d'autres mesures non-pharmacologiques est inadéquate.

L'atorvastatine est également indiquée pour diminuer les taux de LDL-C et de cholestérol total chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en association aux autres traitements (par exemple LDL Aphérèse) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients considérés à risque élevé de survenue d'un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), en association aux traitements correctifs des autres facteurs à risque.

L'atorvastatine est contre-indiquée chez les patients présentant les caractéristiques suivantes :

·         une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients

·         atteints d'une pathologie hépatique évolutive ou patients présentant des augmentations persistantes inexpliquées des transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale.

·         les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et ne prenant pas de mesures contraceptives fiables (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement, lors de l'adaptation posologique puis ensuite régulièrement (tous les 6 mois), ainsi qu'en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d'une altération hépatique.

En cas d'élévation du taux sérique des transaminases, une surveillance s'impose jusqu'à normalisation. En cas d'augmentation persistante des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), l'atorvastatine devra être arrêtée (voir rubrique Effets indésirables.).

Des augmentations modérées des transaminases, ne dépassant pas 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observées sous statines. Ces modifications survenues rapidement après le début du traitement, étaient souvent passagères, non accompagnées de symptômes, ne nécessitant pas l'arrêt du traitement.

L'atorvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients consommant de grandes quantités d'alcool et/ou ayant des antécédents de pathologies hépatiques.

Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo. Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire au début de l'étude. Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Effets sur les muscles squelettiques

L'atorvastatine peut dans de rares cas altérer les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites voire des myopathies. Celles-ci peuvent évoluer vers une rabdomyolyse potentiellement mortelle, caractérisée par des taux élevés de CPK (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant évoluer vers une insuffisance rénale.

Avant initiation du traitement

L'atorvastatine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être contrôlé dans les situations suivantes:

·         Insuffisance rénale;

·         Hypothyroïdie;

·         Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques;

·         Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate;

·         Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessive d'alcool;

·         Chez le patient âgé (> 70 ans), la nécessité de contrôle du taux de CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

Dans ces situations, une évaluation régulière du bénéfice/risque du traitement ainsi qu'une surveillance clinique régulière sont recommandées.

Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas être débuté.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure de la créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ou en présence de facteurs susceptibles d'en augmenter le taux; l'interprétation des résultats étant difficile dans ces cas.

En cas d'élévation significative de la CPK (> 5 fois la LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué systématiquement 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

·         Il sera demandé aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre;

·         Si ces symptômes apparaissent sous traitement, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement devra être interrompu.

·         Si ces symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement devra être envisagé même si le taux de CPK ≤ 5 fois la LSN,

·         Si les symptômes disparaissent et le taux de CPK redevient normal, la reintroduction de l'atorvastatine ou d'une autre statine peut être envisagée à la dose la plus faible sous surveillance étroite.

·         Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d'augmentation cliniquement significative des taux de CPK (> 10 fois la LSN), ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l'atorvastatine est administrée en association avec des médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique d'atorvastatine tels que la ciclosporine, l'érythromycine, la clarithromycine, l'itraconazole, le kétoconozole, le néfazodone, l'acide nicotinique, le gemfibrozil, les fibrates ou les inhibiteurs de la protéase du VIH. (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables)

Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec l'ézétimibe.

Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible.

Dans les cas où l'association à ces médicaments s'avère nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants devra être soigneusement évalué.

Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine.

En cas d'association avec la ciclosporine, la clarithromycine et l'itraconazole, une dose maximale plus faible d'atorvastatine doit être utilisée. Chez ces patients, une surveillance clinique étroite doit être mise en place (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique Effets indésirables), Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une altération de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre).En cas de suspicion d'une pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Enfants et adolescents

Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été étudiées au-delà de périodes de traitements supérieures à 52 semaines. Les conséquences cardiovasculaires de ce traitement à long terme sont inconnues.

Chez les enfants de moins de 10 ans et chez les filles non pubères, l'effet de l'atorvastatine n'a pas été étudié.

Les effets à long terme sur le développement cognitif, la croissance et la maturation pubertaire ne sont pas connus.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Alerte ANSM du 12/05/2015 :

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

Les effets indésirables les plus fréquents sont essentiellement gastro-intestinaux, notamment constipation, flatulence, dyspepsie, douleur abdominale; ces effets s'améliorent généralement avec la poursuite du traitement.

Moins de 2% des patients ont été exclus des essais cliniques en raison d'effets indésirables liés à l'atorvastatine.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l'atorvastatine sont issues d'études cliniques et de l'importante expérience acquise depuis la commercialisation du produit.

Les fréquences estimées des évènements sont classées selon la convention suivants: fréquents (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100); rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rares (≤ 1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquents : thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquents : réactions allergiques

Très rares : anaphylaxie.

Affections du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquents : hyperglycémie, hypoglycémie

Affections psychiatriques

Fréquents : insomnie

Affections du système nerveux

Fréquents : céphalées, vertiges, paresthésie, hypoesthésie

Peu fréquents : neuropathie périphérique, amnésie

Très rares : dysgueusie

Affections oculaire

Très rares : Troubles visuels

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquents : acouphènes

Très rares : perte d'audition

Affections gastro-intestinales

Fréquents : constipation, flatulence, dyspepsie, douleur abdominale, nausées, diarrhée

Peu fréquents : anorexie, vomissements, pancréatite

Affections hépatobiliaires

Rares : hépatite, ictère cholestatique

Très rares : troubles hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : éruption cutanée, prurit

Peu fréquents : urticaire, alopécie

Rares : érythème bulleux (dont érythème polymorphe)

Très rares : oedème angioneurotique, syndrome de Stevens-Johnson et nécrose épidermique toxique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : myalgie, arthralgie

Peu fréquents : myopathie

Rares : myosite, rhabdomyolyse, crampes musculaires

Très rares : tendinopathie pouvant se compliquer de rupture

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquents : impuissance

Très rares : gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : asthénie, douleur thoracique, douleur dorsale, oedème périphérique, fatigue

Peu fréquents : malaise, prise de poids.

Investigations

Une augmentation des taux de transaminases sériques a été rapportée chez des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations sont habituellement peu importantes et transitoires, et ne nécessitent pas l'interruption du traitement. Des augmentations des transaminases sériques cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) ont été observées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Des taux sériques élevés de créatine phosphokinase (CPK) supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 2,5% des patients traités par l'atorvastatine.

Des taux 10 fois supérieurs à la limite supérieure ont été rapportés chez 0,4% des patients traités par atorvastatine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines:

·         troubles du sommeil s'accompagnant de cauchemars,

·         perte de mémoire,

·         troubles sexuels,

·         dépression.

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors de traitement à long terme (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Alerte ANSM du 12/05/2015 :

Troubles musculosquelettiques :  Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir la rubrique 4.4)

AVANT INSTAURATION du traitement :
- Epreuves fonctionnelles hépatiques.
- CPK : dans les situations suivantes :
. insuffisance rénale ;
. antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques ;
. antécédent personnel de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate ;
. abus d'alcool ; . hypothyroïdie ;
. patients âgés (> 70 ans), d'autant plus qu'il existe d'autres facteurs de risque musculaire.
Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer le bénéfice/risque du traitement et de bien surveiller le patient au plan clinique.

SURVEILLANCE du traitement :
- Epreuves fonctionnelles hépatiques: après l’instauration du traitement ainsi qu'en cas de signes ou de symptômes évocateurs d'une altération hépatique. La surveillance des transaminases sera plus fréquente en cas de prescription des doses les plus élevées.
- CPK : en cas de symptôme musculaire inexpliqué.

Alerte ANSM du 12/05/2015 

La myopathie nécrosante immuno-médiée se distingue des atteintes musculaires habituellement décrites avec les produits de cette classe. Elle se caractérise par :

• une atteinte musculaire proximale,
• une élévation marquée du taux de créatine phosphokinase (CPK), 
• une aggravation lente et progressive de la symptomatologie malgré l’arrêt du traitement par statine, 
• des signes de myopathie nécrosante à la biopsie musculaire sans autre étiologie retrouvée, 
• la présence d’un taux significatif d’anticorps anti-HMGCoA réductase,
• une amélioration sous traitement immunosuppresseur après l’arrêt du traitement par statine.

L'atorvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates. La sécurité d'emploi de l'atorvastatine pendant la grossesse et l'allaitement n'a pas encore été établie (voir rubrique Contre-indications).

Des études chez l'animal ont montré que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase pouvaient modifier le développement embryonnaire et foetal.

Chez le rat, après exposition des femelles à des doses d'atorvastatine supérieures à 20 mg/kg/jour (correspondant à une exposition clinique systémique), le développement de la progéniture a été retardé et la survie postnatale a été diminuée.

Chez les rats, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont identiques à celles retrouvées dans le lait.

L'excrétion de ce médicament ou de ses métabolites dans le lait humain n'est pas établie.

Le risque de myopathie lors d'un traitement avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase augmente en cas d'association avec la cyclosporine, les fibrates, les antibiotiques de type macrolides y compris l'érythromycine, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de la protéase du VIH ou l'acide nicotinique.

Dans de rares cas, cette association a entraîné une rhabdomyolyse s'accompagnant d'une insuffisance rénale secondaire liés à une myoglobinurie.

Dans le cas où l'association de l'atorvastatine à ces médicaments s'avère nécessaire, le bénéfice/risque d'une telle association devra être soigneusement évalué.

Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments qui peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine.

En cas d'association avec la ciclosporine, la clarithromycine et l'itraconazole, une dose maximale plus faible d'atorvastatine doit être utilisée (voir ci-dessous et rubrique Posologie et mode d'administration). Chez ces patients, une surveillance clinique étroite doit être mise en place (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

+        Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4.

Des interactions peuvent se produire lorsque l'atorvastatine est administrée avec d'autres inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (tels que la ciclosporine, les antibiotiques macrolides dont l'érythromycine et la clarithromycine, le néfazodone, les antifongiques azolés dont l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH).L'administration concomitante de ces médicaments peut entraîner une augmentation des concentrations plasmiques d'atorvastatine. Par conséquent, des précautions particulières d'emploi doivent s'appliquer en cas d'association de l'atorvastatine à ces médicaments (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

+        Inhibiteurs des transporteurs

L'exposition à l'atorvastatine a été multipliée par 7.7 lors de l'association de 10 mg d'atorvastatine à 5,2 mg/kg/jour de ciclosporine. Dans le cas où l'association d'atorvastatine et de ciclosporine s'avère nécessaire, la dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser 10 mg.

+        Erythromycine, clarithromycine

L'érythromycine et la clarithromycine sont des inhibiteurs connus du cytochrome P450 3A4.

Une augmentation de 33 % de l'exposition totale d'atorvastatine a été observée lors de l'administration concomitante de 80 mg d'atorvastatine par jour et de 500 mg d'érythromycine quatre fois par jour.

L'exposition à l'atorvastatine a été multipliée par 3.4 lors de l'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine par jour et de 500 mg d'érythromycine deux fois par jour. Si l'association de clarithromycine et d'atorvastatine s'avère nécessaire, une dose d'entretien plus faible d'atorvastatine est recommandée. Les patients nécessitant des doses supérieures à 40 mg doivent être surveillés cliniquement.

+        Itraconazole

L'exposition à l'atorvastatine a été multipliée entre 1.5. et 2.3 fois par l'administration concomitante de 20 à 40 mg d'atorvastatine et de 200 mg d'itraconazonle par jour. Dans les cas où cette association s'avère nécessaire, une dose d'entretien plus faible est recommandée. Les patients nécessitant des doses supérieures à 40 mg doivent être surveillés sur le plan clinique.

+        Inhibiteurs des protéases

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'inhibiteurs des protéases, inhibiteurs connus du cytochrome P450 3A4, entraîne une augmentation des concentrations plasmiques d'atorvastatine.

+        Chlorhydrate de diltiazem

L'administration concomitante de 40 mg d'atorvastatine et de 240 mg de diltiazem entraîne une augmentation de l'exposition de l'atorvastatine de 51 %.

Chez ces patients, une surveillance clinique doit être mise en place après le démarrage du traitement par diltiazem ou en cas de modification de la posologie.

+        Ezétimibe

L'utilisation de l'ézétimibe seul peut entraîner une myopathie.

Le risque de myopathie est donc augmenté en cas d'utilisation concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine.

+        Jus de pamplemousse

De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 l par jour pendant 5 jours) multiplient l'ASC de l'atorvastatine par 2,5; et celle des inhibiteurs actifs de l'HMG-CoA réductase (atorvastatine et ses métabolites) par 1,3. La consommation de quantités importantes de jus de pamplemousse sous atorvastatine n'est donc pas déconseillée.

+        Inducteurs du cytochrome P450 3A4

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'inducteurs du cytochrome P450 3A4 (tels que l'efavirenz, la rifabutine, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine.

Cette diminution peut atteindre 80 % avec la rifampicine. Le taux de cholestérol doit être surveillé afin de vérifier l'efficacité du traitement.

+        Vérapamil

L'association atorvastatine et vérapamil n'a pas été étudiée. Le vérapamil est connu pour inhiber l'activité du CYP3A4 et l'association avec l'atorvastatine peut entrainer une augmentation de l'exposition de l'atorvastatine.

Autres traitements concomitants

+        Gemfibrozil/Fibrates

L'utilisation de fibrates seuls est parfois associée à une myopathie. Le risque de myopathie induite par l'atorvastatine peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante avec les fibrates(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

+        Digoxine

A l'état d'équilibre, les concentrations plasmiques de digoxine ne sont pas modifiées en cas d'administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine.

Cependant, les concentrations plasmatiques de digoxine augmentent d'environ 20% après administration concomitante de digoxine et de 80 mg d'atorvastatine par jour.

Cette interaction peut s'expliquer par l'inhibition de la protéine de transport transmembranaire ou glycoprotéine-P.

Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de manière adéquate.

+        Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmiques de noréthindrone et d'éthinyl estradiol. Cet effet devra être pris en compte lors du choix des doses de contraceptifs oraux.

+        Colestipol

L'administration concomitante d'atorvastatine et de colestipol entraîne une diminution d'environ 25% des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs.

Les effets hypolipidémiants sont cependant plus importants lorsque l'atorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

+        Antiacide

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'une suspension orale d'anti-acide contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium diminue les concentrations plasmiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs d'environ 35%. La diminution du taux de LDL-C n'est cependant pas modifiée.

+        Warfarine

L'administration concomitante d'atorvastatine et de warfarine entraîne pendant les premiers jours du traitement une légère diminution du temps de prothrombine; ce taux revenant à la normale dans les 15 premiers jours de traitement par atorvastatine. Cependant, en cas d'association de warfarine et d'atorvastatine, les patients devront être étroitement surveillés.

Autres

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée dans des études cliniques où l'atorvastatine était associée à des agents antihypertenseurs ou des hypoglycémiants.

Avant de commencer un traitement par atorvastatine, le patient devra suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard; ce régime sera ensuite continué pendant toute la durée du traitement par atorvastatine.

La posologie devra être adaptée en fonction des taux initiaux de LDL cholestérol, de l'objectif et de la réponse au traitement de chaque patient.

La posologie initiale est de 10 mg une fois par jour. L'adaptation posologique devra se faire en respectant un intervalle minimum de 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

La prise d'atorvastatine se fera en une seule fois, quel que soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie mixte

Une dose de 10 mg d'atorvastatine en une seule prise est suffisante chez la majorité des patients. Un effet thérapeutique est observé après deux semaines de traitement, l'effet maximum étant atteint après 4 semaines de traitement. L'effet se maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le traitement sera débuté par une prise quotidienne de 10 mg d'atorvastatine. La posologie sera ensuite adaptée de manière individuelle toutes les 4 semaines jusqu'à 40 mg par jour. La posologie peut être cependant augmentée jusqu'à 80 mg par jour. Un chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en association tout en maintenant une posologie de 40 mg d'atorvastatine par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Dans une étude d'utilisation compassionnelle réalisée chez 64 patients, des données relatives aux récepteurs du LDL cholestérol ont été mesurées chez 46 patients. Chez ces 46 patients recevant jusqu'à 80 mg d'atorvastatine par jour, la diminution moyenne du LDL-cholestérol était de 21 %.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d'atorvastatine est comprise entre 10 et 80 mg par jour. Chez ces patients, l'atorvastatine devra être utilisée en association ou non aux autres traitements hypolipidémiants tel que l'aphérèse du des LDL cholestérol (en cas d'indisponibilité de ce type de traitement).

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, une posologie de 10 mg par jour a été utilisée. Des posologies plus élevées peuvent s'avérer nécessaires afin d'atteindre les objectifs de LDL cholestérol fixés par les recommandations en vigueur.

Dosage chez les patients insuffisants rénaux.

Les anomalies de la fonction rénale n'ont pas d'influence sur les concentrations plasmiques de l'atorvastatine. Il en est de même pour les effets des lipides sur l'atorvastatine. De ce fait, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Dosage chez les patients insuffisants hépatiques

L'atorvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Elle est contre-indiquée chez les patients présentant une pathologie hépatique en cours(voir rubrique Contre-indications).

Utilisation chez les personnes âgées

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont identiques à celles observées dans la population générale.

Enfants

L'utilisation en pédiatrie doit être réservée aux spécialistes.

L'expérience chez l'enfant est limitée à un faible nombre de sujets (âgés de 4-17 ans) atteints de dyslipidémies sévères, telles que l'hypercholestérolémie familiale homozygote.

La dose initiale recommandée dans cette population est de 10 mg d'atorvastatine par jour. Un nombre limité d'enfants a été traité par des doses allant jusqu'à 80 mg par jour.

Des posologies supérieures à 20 mg par jour n'ont pas été étudiées chez des enfants âgés de moins de 18 ans.

L'impact du traitement sur le développement (données de sécurité) n'a pas été étudié dans cette population.

Pour administration orale.

2 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Il n'existe pas de traitement spécifique du surdosage d'atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique; des mesures d'accompagnement adaptées aux besoins doivent être mises en oeuvre.

La fonction hépatique et les taux de CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importante liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEURS DE LA HMG-CoA REDUCTASE

Code ATC: C10AA05

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier le cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques.

Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs présentant une affinité importante pour les LDL (récepteur LDL).

L'atorvastatine diminue le cholestérol plasmatique et les taux plasmatiques de lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et la synthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine augmente également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

L'atorvastatine a montré son efficacité à diminuer le taux de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres traitements hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine diminuait les concentrations de cholestérol total (30% - 46%), de LDL-C (41% - 61%), d'apolipoprotéine B (34% - 50%), et de triglycérides (14%-33%) et augmentait celles de HDL-C et d'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, d'hypercholestérolémie non familiale, ou d'hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que des diminutions du cholestérol total, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'accidents et de mortalité cardiovasculaires.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels ou non mortels a été évalué dans l'étude Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA. Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo,).

Les patients étaient hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédents d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et présentaient des taux de Cholesterol Total (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants: sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients n'étaient pas considérés comme ayant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement d'antihypertenseurs (amlodipine ou aténolol), associé soit à 10 mg/jour d'atorvastatine (n=5 168), soit à un placebo (n=5 137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

¹ sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi 3,3 ans.

IDM = infarctus du myocarde.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus 82 évènements, p=0,51).

Les analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81% d'hommes, 19% de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes qui n'a pu être établi chez les femmes, peut être en raison du faible nombre d'évènements dans ce sous groupe.

La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1 428) soit un placebo (n=1 410) pendant une période moyenne de 3.9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

¹ sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans.

IDM = infarctus du myocarde; AVC = accident vasculaire cérébral

Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonction du sexe, de l'âge ou du taux de LDL-C initial du patient.

Une tendance favorable a été observée sur le taux de mortalité. (82 décès versus 61 dans les groupes placebo et atorvastatine respectivement, p=0,0592).

Récidive des AVC:

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours de 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60%des patients était des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15% le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95%: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95%: 0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1% (216/2 365) chez les patients traités à atorvastatine versus 8,9% (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuait (p=0,01) la fréquence des accidents ischémiques de 9,2% (218/2 365) versus 11.6 % (274/2 366) sous placebo, et augmentait (p=0,02) la fréquence des AVC hémorragiques de 2.3 % (55/2 365) versus 1.4 % (33/2 366) sous placebo.

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de confiance à 95% ou IC 95%: 0,84-19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC95 %: 0,27-9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4.99 (IC 95 %: 1,71-14,61).

Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC 95%: 0,57-1,02).

Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sous atorvastatine versus 10,4% (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9% (77/708) sous atorvastatine versus 9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmiques maximales (C_max) étant atteintes en 1 à 2 heures.

La rapidité de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95% à 99% en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12%; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase étant d'environ 30%.

La faible biodisponibilité systémique est attribuée à une dégradation pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique

Distribution

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98%.

Métabolisme

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits suite à une bêta-oxydation.

A l'exception d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est identique à celle de l'atorvastatine.

Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant, le produit ne semble par subir un cycle entéro-hépatique important.

La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme.

La demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations particulières

Sujets âgés: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeune sain; les effets sur les paramètres lipidiques étant cependant comparables à ceux observés chez des patients plus jeunes.

Enfants : aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant.

Sexe : les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes: C_max environ 20% plus élevée et ASC environ 10% plus basse). Ces différences n'ont pas de significativité clinique; aucune différence significative d'effet sur les paramètres lipidiques étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique : les concentrations plasmiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la C_max et environ 11 fois pour l'ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique liée due à l'alcool (Childs-Pugh).

L'atorvastatine a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

L'atorvastatine n'est pas carcinogène chez le rat. La dose maximale utilisée était 63 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'homme (soit 80 mg/jour) calculée en mg/kg et 8 à 16 fois supérieure sur la base des valeurs de l'ASC_0-24 déterminées par l'activité inhibitrice totale.

Au cours d'une étude de deux ans réalisée chez la souris, les incidences d'adénome hépatocellulaire chez le mâle et de carcinome hépatocellulaire chez la femelle étaient augmentées à la dose maximale utilisée, celle-ci étant 250 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'homme, calculée en mg/kg. L'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure sur la base des valeurs de l'ASC_0-24.

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avec l'atorvastatine dans 4 études réalisées in vitro avec ou sans activation métabolique et dans une étude in vivo.

Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité des mâles ou des femelles à des doses respectives d'atorvastatine de 175 et 225 mg/kg/jour. Aucun effet tératogène n'a été observé.

Pas d'exigences particulières.

Liste I.

Comprimé pelliculé blanc, biconvexe, cylindrique avec une barre de sécabilité sur l'une des faces et ″AT2″ gravé sur l'autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.

Les dimensions des comprimés sont : 13.2 mm x 5.5 mm * 3.8 mm ± 5%.

28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/aluminium).